Propiedades intrínsecas y sinápticas de neuronas talamocorticales y su función en la generación de oscilaciones fisiológicas y patológicas

Abstract

Las propiedades de membrana de las neuronas talamocorticales combinadas con la arquitectura de conexiones sinápticas recíprocas del circuito talamocortical dan lugar a la actividad oscilatoria que subyace a la generación de ritmos cerebrales globales. Estos comprenden oscilaciones fisiológicas como los ritmos del sueño, o patólogicas como los complejos espiga-onda característicos de eventos epilépticos. A nivel celular, el disparo repetitivo de ráfagas por parte de las neuronas talamocorticales acompaña a estas oscilaciones globales. Por otro lado, desregulaciones en los canales iónicos involucrados en el control y generación de este modo de disparo producen alteraciones tanto de los ritmos fisiológicos como en el comportamiento. Dada esta estrecha relación entre las propiedades intrínsecas de las neuronas talamocorticales y el comportamieno oscilatorio del circuito talamocortical, en esta tesis realizamos un estudio sistemático de la interacción entre las corrientes iónicas sub-umbrales que las neuronas talamocorticales expresan y su comportamiento oscilatorio sub-umbral. Evaluamos qué características potencian su comportamiento oscilatorio, ya sea a través de modificaciones en sus canales iónicos, modificaciones en sus inputs sinápticos, o a través de una combinación de ambos. Empleando modelos matemáticos que describen la biofísica de las corrientes iónicas sub-umbrales, mostramos mediante simulaciones computacionales que diferentes combinaciones de estas corrientes pueden generar y sostener oscilaciones periódicas. En particular, en estos estudios teóricos, encontramos que el aumento en la densidad de una corriente de potasio, la corriente Kir, puede inducir oscilaciones espontáneas. También demostramos mediante el uso de técnicas híbridas computacionales y experimentales que el aumento de esta corriente induce el disparo de ráfagas repetitivas en neuronas talamocorticales reales. En otro estudio, encontramos que las neuronas talamocorticales de los núcleos ventro basales de ratón responden de forma potenciada a una frecuencia de estímulos determinada, y que este fenómeno, conocido como resonancia, es amplificado por la corriente Kir. Este estudio es la primera demostración experimental de la habilidad de una corriente hiperpolarizante para amplificar la resonancia. Por último, desarrollamos un modelo teórico que relaciona las propiedades intrínsecas de la neurona talamocortical con sus aferencias sinápticas de la corteza y el núcleo reticular del tálamo. En este estudio exploramos el efecto del input sináptico inhibitorio proveniente de las neuronas retículo talámicas sobre la actividad oscilatoria de una neurona talamocortical sujeta al continuo bombardeo sináptico excitatorio proveniente de la corteza. Los resultados muestran las condiciones de estimulación y las condiciones iónicas intrínsecas de la neurona que favorecen la correlacion entre la señal de entrada y la respuesta del potencial de membrana de la neurona talamocortical.

The membrane properties of thalamocortical neurons combined with the architecture of reciprocal synaptic connections of the thalamocortical circuitry give rise to the oscillatory activity that underlies the generation of global brain rhythms. These include physiological oscillations such as sleep rhythms, or pathological oscillations such as the spike wave complexes characteristic of epileptic events. At the cellular level, repetitive burst firing by thalamocortical neurons accompanies these gl obal oscillations. On the other hand, deregulations in the ion channels involved in the control and generation of this firing mode produce alterations in both physiological rhythms and behavior. Given this close relationship between the intrinsic propertie s of thalamocortical neurons and the oscillatory behavior of the thalamocortical circuit, in this thesis we perform a systematic study of the interaction between the subthreshold ionic currents that thalamocortical neurons express and their subthreshold os cillatory behavior. We evaluate which features enhance their oscillatory behavior, either through modifications in their ion channels, modifications in their synaptic inputs, or through a combination of both. Using mathematical models that describe the bio physics of subthreshold ionic currents, we show through computational simulations that different combinations of these currents can generate and sustain periodic oscillations. In particular, we found, in these theoretical studies, that the increase in the density of a potassium current, the Kir current, can induce spontaneous oscillations. We also show by using hybrid computational and experimental techniques that increasing this current induces the firing of repetitive bursts in real thalamocortical neuron s. In another study, we found that the thalamocortical neurons of the mouse ventrobasal nuclei respond in an enhanced way to a given frequency of stimuli, and that this phenomenon, known as resonance, is amplified by the Kir current. This study is the firs t experimental demonstration of the ability of a hyperpolarizing current to amplify resonance. Finally, we develop a theoretical model that relates the intrinsic properties of the thalamocortical neuron to its synaptic input from the cortex and reticular n ucleus of the thalamus. In this study we explore the effect of inhibitory synaptic input from reticulothalamic neurons on the oscillatory activity of a thalamocortical neuron subjected to continuous excitatory synaptic bombardment from the cortex. The resu lts show the stimulation conditions and the intrinsic ionic conditions of the neuron that favor the correlation between the input signal and the response of the membrane potential of the thalamocortical neuron.